Leonard Hofstadter (Johnny Galecki) e Sheldon Cooper (Jim Parsons) são dois brilhantes físicos que dividem o mesmo apartamento. Suas vidas se complicam quando uma belíssima jovem, porém pouco inteligente, Penny (Kaley Cuoco), se muda para o apartamento da frente. Leonard começa a ter uma queda por Penny e apresenta a nova vizinha aos seus amigos também cientistas: Howard Wolowitz (Simon Helberg) e Rajesh (Kunal Nayyar), que não fala com mulheres; além de Sheldon que tem uma excessiva neurose e perfeccionismo.
Leonard vê em Penny a possibilidade de aprender a interagir com as mulheres e sente que ela é um novo mundo cheio de possibilidades, e quem sabe, do amor. Sheldon acha que isso é um sonho que nunca se realizará, porém, talvez nesta comédia estas mentes brilhantes possam aprender algumas coisas sobre relacionamentos na vida real. Na trama também estão os personagens: Amy Farrah Fowler (Mayim Bialik), Bernadette Rostenkowski (Melissa Rauch), Stuart Bloom (Kevin Sussman).
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